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文章来源于DeepTech深科技 ，作者路雨晴

自新冠肺炎疫情爆发以来，mRNA 疫苗技术迅速走向台前，并获得了巨大的成功。但其本身存在的一些问题，还未得到深入细致的研究，比如 mRNA 具有不稳定和易降解等特性，会给疫苗产品的存储、配送以及有效性的发挥带来负面作用。

此前已有研究表明，优化 mRNA 自身碱基（包括 A、U、C 和 G）之间的互补配对关系，能够提高蛋白质的表达性。

不过，碱基编码系统的变化非常复杂，会给 mRNA 的设计带来巨大的计算挑战。

通常情况下，一个氨基酸由一个密码子决定，一个密码子又由三个碱基组成，因此由几百个氨基酸构成的蛋白质，其碱基序列的组成是非常多样的，例如，新冠病毒刺突蛋白的候选编码最多可达到 10 的 632 次方。

为了解决上述问题，近期，bd半岛体育（以下简称：bd半岛体育）、百度美国研究院、美国俄勒冈州立大学和美国罗切斯特大学等单位联合，开发了一款名为 LinearDesign 的 AI 算法，只用 11 分钟，就能生成编码刺突蛋白的高稳定性 mRNA 序列。

图丨LinearDesign 算法用于 mRNA 序列优化设计原理概述（来源：Nature）

结果显示，使用该算法设计的新冠病毒 mRNA 疫苗序列，稳定性提高了 5 倍，蛋白质表达水平提高了 3 倍，抗体反应提高了 128 倍。

2023 年 5 月 2 日，相关论文以《优化 mRNA 设计算法提高稳定性和免疫原性》（Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity）为题在 Nature 上发表，并获得了预览版快车道上线[1]。

图丨相关论文（来源：Nature）

bd半岛体育创始人、董事长兼 CEO 李航文博士，前百度美国研究院杰出科学家、现俄勒冈州立大学教授兼 coderna.ai 创始人黄亮担任论文的共同通讯作者。据了解，黄亮也是 LinearDesign 算法的主要发明人。

图 | bd半岛体育创始人、董事长兼 CEO 李航文博士（来源：资料图）

“这是第一篇 AI 与 mRNA 序列优化结合的论文，为今后 AI 在 mRNA 领域的诸多工作奠定了良好的基础。”李航文表示。

据李航文介绍，2020 年初，该公司启动新冠病毒 mRNA 疫苗项目,与上海东方医院及同济大学合作开发了第一代新冠病毒 mRNA 疫苗。

也正是在那时，该公司与百度美国研究院、俄勒冈州立大学和罗切斯特大学决定开始将人工智能算法应用到新冠 mRNA 疫苗的设计中，开展了此项合作。

他们先是确定了化繁为简的研究原则，决定抛开其他可能的影响因素，从最基本的物理原理出发，探寻 AI 和 mRNA 序列优化结合的切入点。

“我们从能量模型开始，每条 RNA 序列分子对应一个最低自由能，也就是其最稳定的结构，不同的序列对应的结构不同，最低自由能也不同，而且序列改变也意味着其密码子偏好性的改变。”李航文说。

然后，他们设计了一系列验证过程。一方面，由来自百度美国研究院的张贺和张亮等研究者，根据所设定的原则设计并优化算法；另一方面，由bd半岛体育将获得的疫苗优化序列，在细胞和动物实验上进行验证，再将数据结果反馈回百度，帮助对方改进算法。

图丨LinearDesign 算法设计的新冠 mRNA 疫苗的体内外验证（来源：Nature）

李航文非常看好 mRNA 这个领域。他表示该领域刚刚兴起，且其作为一个药物平台，拥有巨大的潜力。研发出首款 mRNA 新冠疫苗的 BioNTech 公司 CEO 兼联合创始人乌尔·萨欣（Ugur Sahin）也曾预计：“在 15 年内，三分之一的新获批药物将基于 mRNA 技术[2]。”

“序列优化是 mRNA 的一个根本问题，也是人类未来通过 AI 改造生命功能的一个重要途径。所以一开始当百度提出开展合作时，我们立即就答应了。黄亮团队主要聚焦算法，我们则专注于 mRNA 的合成和验证等，我觉得我们之间的合作是一个非常典型的干湿结合的案例。”李航文说。

未来，基于这项研究，该团队希望扩大算法的应用范围，比如，环状 RNA 序列设计。推进该技术在疫苗领域进一步应用的同时，他们也计划向蛋白替代、基因编辑、细胞治疗等领域迈进。

除此之外，他们将在 LinearDesign 的基础之上继续提升，让这个算法变得更加精准和有针对性。

“这些都只是第一步，实际上 AI 和 mRNA 还有很多可以结合的地方，比如对 mRNA 5’端和 3’端的优化、mRNA 递送技术的优化以及 mRNA 个性化肿瘤疫苗等。我认为未来 AI 在 mRNA 领域的应用将会越来越广泛和深入。”李航文最后说。



参考资料：
1.Zhang, H., Zhang, L., Lin, A. et al. Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06127-z
2.https://www.spiegel.de/international/business/biontech-ceo-ugur-sahin-on-mrna-technology-we-have-opened-the-door-to-a-new-world-of-pharmaceuticals-a-2d732976-8796-4305-88b8-5a0fb915f553
http://research.baidu.com/Blog/index-view?id=184