文章来源于同写意 ，作者唐华东律师
这个结果的意义绝对不能被低估。
Arbutus公司认为，如果不是使用了其专利保护的LNP递送平台，Moderna不可能以创纪录的速度将mRNA疫苗推进到大规模使用。于是2022年2月，Arbutus在美国特拉华州地区法院起诉Moderna，指控后者的mRNA新冠疫苗Spikevax侵犯其LNP多项专利并索要赔偿。
2022年3月，Alnylam也加入起诉Moderna侵犯权利的阵营，同样在美国特拉华州地区法院，起诉Moderna制造和销售其新冠疫苗中，涉及Alnyalam公司的可生物降解阳离子脂质相关专利技术。
Moderna公司则针对Arbutus公司的专利发起无效挑战，最新的进展则是今年4月11日，美国联邦巡回法庭判决Arbutus的US9404127专利无效，此前该专利已经在美国专利局的PTAB程序中被全部无效。Arbutus名下的另外两件专利US9364435和US8058069则没有无效成功。
要搞清楚Arbutus公司是何方神圣？那就要从研究脂质纳米粒-核酸药物的开山老祖加拿大温哥华生物化学家彼得・卡利斯（Pieter Cullis）说起。
上个世纪九十年代，加拿大温哥华生化学家Pieter Cullis及其团队成立了一家名为Inex Pharmaceuticals的小型生物技术公司，开发对pH敏感脂质囊泡用于递送抗肿瘤药物，后来尝试将DNA或RNA包载于脂质囊泡中，希望能将遗传物质递送至细胞内。不幸的是，Inex公司最终夭折，但Inex公司先是将关于药物递送技术的资产剥离出来，成立了一家名为Protiva Biotherapeutics的公司，后来Inex公司破产前将公司所有的剩余资产都转让给了Tekmira公司，然后Protiva公司收购了Tekmira公司，从而完全继承了Inex公司的衣钵。最终Protiva公司改名为Arbutus公司。LNP技术最初就是由Protiva公司也就是目前的Arbutus公司开发成功。所以，可以理解，当前LNP技术的底层专利都掌握在Arbutus公司手中。
有趣的是，Cullis本人在2005年离开了自己创立的Inex公司，与其原来的手下Thomas Madden一起联合创立了Acuitas Therapeuticsc公司。Acuitas公司自然也掌握了一部分LNP的核心技术秘密。后来Arbutus公司的前身Protiva公司跟Acuitas公司通过一场诉讼最终达成协议，Cullis和Madden的新公司Acuitas公司获得了Protiva公司脂质递送技术的有限许可，可用于开发新的mRNA产品。
这里不得不提到siRNA药物领域头号玩家Alnylam公司，Alnylam公司在开发其RNAi药物时，先后跟Protiva公司和Acuitas公司就LNP技术展开合作，并且成功开发了全球首款RNAi产品Onparrto，该药物也是首个应用LNP递送技术的核酸类药物。从此LNP递送技术成为后来核酸类药物开发的第一选择。
真正让LNP技术走上巅峰的是，新冠疫苗开发的三巨头，Moderna，BioNTech，Curevac，这三家公司开发mRNA疫苗采用的LNP技术分别从Arbutus公司和Acuitas公司获得技术许可。换句话说，这三家的LNP技术均直接或者间接来自于Arbutus公司。但是即便是获得了技术许可，Moderna和BioNTech依然没能逃离专利纠纷的泥淖，部分原因在于他们获得的LNP技术许可的范围有限。根据可查到的信息，BioNTech获得的许可限于特定癌症和肝罕见病领域，而Moderna的LNP技术许可在经历Arbutus和Acuitas的诉讼后仅保留在4个产品中使用。
除了前文提到的Moderna和Arbutus之间的专利诉讼，BioNTech同样也不得不解决和Arbutus之间的专利纠纷。2023年4月4日，Arbutus和Genevant在美国新泽西地区法院起诉BioNTech和Pfizer的新冠疫苗产品侵犯5件美国专利权，要求BioNTech和Pfizer赔偿因此遭受的损失，以及因故意侵权支付惩罚性赔偿。
而早在2022年3月18日，为解决潜在的专利风险，BioNTech的技术合作方Acuitas在New York Southern District Court针对Arbutus和Genevant发起诉讼，要求判决BioNTech和Pfizer的新冠疫苗产品并未侵犯Arbutus的9件美国专利权，并且这9件美国专利都应当被无效。可以说LNP递送技术使得mRNA疫苗在有效应对新冠疫情中功不可没，但是愈演愈烈的专利战则让该领域充满了不确定性。
LNP技术最有名的底层核心专利主要包括：Arbutus名下的US9364435和US8058069，这两者也是同族专利。其在中国授权的同族专利CN102119217B权利要求1如下：
1.一种核酸-脂质颗粒，包含：
(a)核酸；
(b)阳离子脂质，其占所述颗粒中存在的总脂质的50mol％-65mol％；
(c)非-阳离子脂质，其包括磷脂和胆固醇或其衍生物的混合物，其中所述磷脂占所述颗粒中存在的总脂质的3mol％-15mol％，和所述胆固醇或其衍生物占所述颗粒中存在的总脂质的30mol％-40mol％；和(d)抑制颗粒聚集的缀合脂质，其占所述颗粒中存在的总脂质的0.5mol％-2mol％。
这个权利要求看起来平平无奇，似乎只要在成分比例上做个变动就可以规避，但其实没有那么简单。
对于LNP技术来说，可电离的阳离子脂质是LNP颗粒的主要成分，其作用包括：1、与LNP中包封的带负电的核酸分子相互作用，稳定化核酸分子；2、形成脂质纳米粒的外壳的结构主体；3、负责与细胞膜和生物环境发生相互作用。这几方面的作用需要达到很好的平衡，例如，阳离子脂质带正电有利于结合稳定核酸分子，并且利于结合带负电荷的细胞膜并内吞，但是有研究表明表面带正电荷阳离子脂质LNP可能会破坏细胞膜，造成细胞毒性。
所以阳离子脂质体的pKa值不能太大也不能太小，需要在包封核酸分子时呈正电性，又能让LNP在中性pH体液环境中呈电中性，在内吞进入细胞后又呈正电性，只有这样核酸才能够被顺利递送到细胞内释放。阳离子脂质的分子量大小、pKa高低、疏水性大小、含量高低等都会影响最终LNP的效果，所以这么多年，这么多公司筛来筛去也没有发现很多合适的阳离子脂质。而专利中保护的阳离子脂质的含量范围也是经过了充分的验证。
想通过变换阳离子脂质或者其他成分的含量规避专利保护的代价往往是产品的效果大打折扣，实际成药性降低。这也是为什么，尽管后续其他公司也就LNP技术申请了大量的专利，但是只要还是基于LNP的技术路线就很难绕开最基础的阳离子脂质成分专利的原因。更何况，后续研究者又围绕LNP的各种改进布局了不计其数的专利丛林。
“学我者生，似我者死”——这是齐白石老先生对其关门弟子许麟庐所说的。
LPP（lipopolyplex）技术也是一种基于脂质的纳米颗粒递送技术，但是并没有模仿LNP技术的原理。LPP主要成分也包括核酸、阳离子脂质/多肽、磷脂，胆固醇以及PEG（聚乙二醇）脂质等。其中阳离子脂质/多肽用于包裹核酸，包膜主要由磷脂、胆固醇以及PEG（聚乙二醇）脂质等组成。LPP跟LNP最大的不同在于，核酸首先跟一种阳离子脂质或者带正电的其他材料（例如鱼精蛋白等）结合形成稳定的内核，然后再包裹磷脂双分子层外壳，而LNP的主流制备工艺则是将核酸溶液与脂质有机相直接混合，形成的纳米颗粒中同一种阳离子脂质不仅要结合核酸，同时也是脂质外壳的主要成分，作用更是身兼数职，所以无论是化学结构和含量比例只要一调整就牵一发动全身。而LPP中不同成分的结构定位和功能定位都分工明确，在进行成分比例调整的时候所需要平衡的因素相对简单，从而也不容易受到LNP相关专利的限制。
放眼望去，国内bd半岛体育是唯一一个采用LPP平台技术开发肿瘤疫苗的公司。bd半岛体育mRNA疫苗的LPP平台核心专利由其联合创始人沈海法教授开发。尽管沈海法教授也是bd半岛体育的联合创始人之一，并且目前已经全职加入bd半岛体育，但申请专利时，沈海法教授还在美国休斯敦卫理公会医院，于是bd半岛体育不得不从卫理公会医院获得LPP核心专利族的全球独占许可。目前这个核心专利族在各国的进展如下图所示：
从专利布局上看，这件专利覆盖了全球主要经济体，尤其在美国，欧洲，日本已经先拿到了专利授权，同时还提出了新的分案申请，期望拿到更大的保护范围。
以欧洲为例，EP3573656B1授权权利要求如下：
1. 一种包含治疗性癌症疫苗的组合物，所述治疗性癌症疫苗包含编码至少第一肿瘤抗原的mRNA分子群体，其中所述群体包含在多个多聚复合物或蛋白质核粒子内，所述多聚复合物或蛋白质核粒子含有至少第一带正电荷的聚合物或蛋白质，并且其中所述多个多聚复合物或蛋白质核粒子本身被囊封在第一生物相容性脂质双层壳中。
从权利要求来看，保护的主要是基于LPP技术的癌症疫苗，这也是bd半岛体育LPP技术平台的核心。bd半岛体育在拿到欧洲专利授权后，又提出了分案，追求一个更大的保护范围，例如欧洲的分案EP4008344A1，权利要求1如下：
1.一种组合物，所述组合物包含一种包裹在脂质双层内的多种疏水性核心结构，其中多种疏水性核心结构包括至少一种编码感兴趣抗原的mRNA分子和至少一种带正电荷的聚合物或蛋白质。
这个保护范围就大了，并不限于癌症疫苗的LPP，理论上适用于所有mRNA疫苗和mRNA的递送场景。在欧专局网站上可以看到最新的进展，审查员已经有意向对这个权利要求进行授权，如果能够获得最终授权，对于bd半岛体育的mRNA疫苗平台在欧洲的专利保护是一个很大的利好。
美国的情况类似，目前美国已经获得授权的US11382964B2权利要求保护范围没有限定癌症抗原，但是对于脂质双层外壳的成分进行了限定，具体限定了EDOPC、DOPE、DSPE-PEG的比例。bd半岛体育同时也在母案授权后提出了分案US20220305103A1，一方面美国的分案有可能获得更大的保护范围，另外在美国由于这个分案的存在，意味着还有机会提出其他继续案，会对潜在跟进者形成持续的威慑。
中国的审查状况有些不同，众所周知，国内对于这类案件的授权范围的限定是比较严格的，所以在国内可能难以授权到欧洲或美国那么大的保护范围，但是足以保护bd半岛体育的癌症疫苗产品。bd半岛体育对于国内申请的策略也是与欧美略有不同，采取了延迟审查的策略，同时还提出了分案申请，这样可以尽可能拉长审查周期，造成权利未定的状况，吓阻潜在跟进者。另外在美国和欧洲均获得授权后，对于国内专利审查也有一定的参考作用，有可能争取更大的保护范围。
概括下来，bd半岛体育对于LPP平台专利的申请布局采取的策略包括：1、首先在美日欧这些主要海外市场同时也是对于mRNA疫苗接受度最高的市场拿到专利授权，其次深耕国内，然后在其他国家逐步拿到专利授权。2、先拿到核心专利授权，然后通过分案争取更大保护范围。3、通过分案申请拉长审查周期，延长权利未定状态，用不确定的权利对潜在跟进者形成持续的吓阻。
鉴于bd半岛体育对于LPP平台的持续开发具有先发优势，必然也会布局更多专利，以求更有效的形成专利壁垒，保护LPP平台这个核心资产。未来bd半岛体育是否会将LPP平台技术进行广泛许可以培养与LNP技术对抗的生态，还是将LPP平台紧握手中坚守独家壁垒？这是个有趣的问题，答案值得期待。
不得不承认的是，LNP之所以成为目前核酸药物开发首选的递送方式，某种程度上是因为Alnylam公司最早将LNP技术用于递送siRNA并使得药物成功上市。有了成功的先例，就会使得后来者争先模仿，Moderna等疫苗公司在开发新冠疫苗时直接拿来主义，省时省力，没想到大放异彩，成就了LNP的传奇。但是，换个角度，这可能也是一种路径依赖或者幸存者偏差，让大家形成一种错觉，以为LNP是最好的核酸药物递送手段。而LPP则给mRNA的药物递送带来了更多的可能性。
也许是巧合，刚好在Moderna公司和默沙东公布了他们的mRNA个性化癌症疫苗中期临床试验结果前的一个月，2023年3月16日，bd半岛体育（StemiRNA）宣布，该公司递交的编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验（IND）申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。这也是bd半岛体育在mRNA肿瘤治疗领域，继2022年在澳大利亚开展mRNA个性化肿瘤疫苗临床试验后，获得的中国首个IND申请受理。
风起于青萍之末，浪成于微澜之时。mRNA疫苗也许在孕育更大的突破。
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